抗艾滋药物研发目光投向宿主蛋白抑制剂

www.puson.com　 2005-11-22 14:14:00 jk21

　　为解决目前抗艾药物的耐药性问题，科学家们把治疗艾滋病药物的研究方向转向能抑制某些艾滋病病毒宿主细胞蛋白的药物。

　　抗艾新策略：抑制宿主蛋白

　　目前市面上的抗人免疫缺陷病毒－1（HIV－1）感染药物都是通过靶向于不同的病毒蛋白来发挥治疗作用的，然而，由于编码这些蛋白的病毒基因变异很快，因此变异病毒株很容易对治疗药物产生耐药性，从而限制了这些药物的广泛应用。为此，有科学家想到，如果能够找到方法抑制艾滋病病毒宿主（即人类）细胞中某些与病毒复制密切相关的非必需蛋白，那么也许将有助于解决艾滋病病毒的耐药问题。

　　据最近出版的《自然细胞生物学》杂志报道，英国剑桥科德（KUDOS）制药公司的研究人员发现，人体内的ATM激酶有可能成为抗HIV－1感染药物的一种新型治疗靶位。通过抑制ATM激酶，可以有效阻止各种类型的HIV－1病毒株在宿主细胞中的复制，同时显著降低抗逆转录病毒药物耐药性产生的可能性。

　　靶标锁定ATM激酶

　　众所周知，哺乳动物细胞在出现DNA损伤时，会激活一系列反应途径来维持其基因组的完整性。而逆转录病毒生命周期中的一个关键步骤就是要将病毒基因整合到宿主DNA之中。为了达到这一目的，逆转录病毒首先利用病毒整合酶剪切宿主DNA，然后在宿主DNA中加入病毒基因，最后再利用宿主DNA修复反应来完成整个整合过程。不过，迄今科学家对逆转录病毒感染（如HIV－1感染）所激活的DNA修复途径还不甚了解。

　　有证据显示，逆转录病毒感染可能与Ku依赖性非同源末端连接（NHEJ）修复途径有关。另外有研究发现，这一过程可能还涉及到上述修复途径中的ATM激酶及其相关蛋白ATR（ataxia Rad－related）。目前已知，ATM激酶和ATR均属于磷脂酰－3－OH－激酶样丝氨酸／苏氨酸激酶，它们能通过控制细胞周期停滞和DNA修复途径来调节宿主细胞对DNA损伤所产生的反应。

　　ATM激酶由ATM基因所编码，而ATM基因则是与DNA损伤检验有关的一个重要基因，最早发现于共济失调毛细血管扩张症ataxia telangiectasisAT　患者。1995年，科学家Shilob确定AT为单基因遗传病，指出该病是由于AT基因突变所致并将此致病基因命名为ATMAT mutated　基因。在普通人群中有1％属于ATM缺失杂合子，他们表现为对电离辐射敏感、易患癌症（特别是白血病和淋巴瘤）和早老症等。

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　　ATM激酶抑制剂被证实有效

　　研究者们通过一系列遗传学和药理学方法发现，ATM激酶在逆转录病毒复制过程中发挥着重要的作用，例如，HIV－1整合酶能激发ATM依赖的DNA损伤反应，ATM激酶缺乏的逆转录病毒感染细胞更容易出现凋亡。

　　当研究者们证实ATM激酶能够协助宿主细胞修复病毒整合过程中所造成的DNA损伤之后，他们利用一种小分子特异性ATM激酶抑制剂KU－55933（对ATR无作用）治疗HIV－1感染细胞，发现ATM激酶抑制剂KU－55933能阻断HIV－1感染细胞的DNA损伤修复途径，从而促进感染细胞的凋亡，同时抑制了野生型和耐药HIV－1在宿主细胞内的复制过程。

　　上市之路漫漫

　　剑桥科德制药公司的研究者对ATM激酶抑制剂KU－55933的前景表示乐观，认为ATM激酶抑制剂有可能成为一类全新的抗HIV感染药物。

　　不过，研究者警告说，ATM激酶抑制剂面临的一大问题，就是抑制ATM激酶是否也会引起像共济失调毛细血管扩张症那样因为ATM激酶完全缺失而导致的遗传病。因此，在ATM激酶抑制剂正式上市对抗艾滋病之前，研究人员还有许多艰巨的工作有待完成。

　　 ◆相关新闻

　　美国FDA批准奈韦拉平纳入“总统抗艾滋病紧急计划”

　　美国食品药品管理局（FDA）6月20日正式宣布暂时性地批准印度兰巴克西实验公司和阿拉宾度制药公司生产的抗艾药奈韦拉平片（nevirapine）纳入“总统抗艾滋病紧急计划 PEPFAR”。

　　奈韦拉平是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，主要阻止HIV复制，与其他逆转录酶抑制剂联合用于治疗HIV－1感染。此次纳入PEPFAR项目的产品为勃林格殷格翰公司生产的Viramune的第一个仿制药。据FDA透露，由于专利方面的原因，印度两家公司生产的奈韦拉平片暂时还不能进入美国市场，但在PEPFAR项目中可以采购用于其他国家艾滋病患者的治疗，而不受专利限制。

　　“总统抗艾滋病紧急计划”是美国总统布什于2003年的《国情咨文》中宣布实施的，目前正提供150亿美元用于控制艾滋病近5年在美国国内的流行，并重点支持15个艾滋病传播最严重的国家。PEPFAR计划治疗至少200万HIV感染者，关怀1000万受到艾滋病影响的人群、因艾滋病失去父母的孤儿以及艾滋病易感儿童。

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