【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587（2003）08-0694-03 2型糖尿病患者中，多数存在胰岛素抵抗（IR）。大量研究表明:IR早于糖尿病发生的10～20年，表现为不同程度的高胰岛素血症、肥胖及收缩压升高;若病情继续发展，将出现糖耐量异常，患者主要表现为大血管病变、微量蛋白尿、餐后高血糖及高胰岛素血症;而当出现糖尿病时，则出现空腹和餐后高血糖，并伴有微血管及大血管并发症 ［1］ 。IR的程度随着血糖、FFA的增加而增强，其产生抵抗的原因包括:（1）肌肉、脂肪组织的IR。（2）肝糖异生的过度增加———肝脏的IR。（3）β细胞功能障碍。这三方面的因素导致了高血糖，高FFA。已知，短期的高血糖可直接刺激胰岛素分泌，而且短期升高的FFA可增加基础的胰岛素分泌和对葡萄糖刺激的胰岛素分泌高敏 ［2］ 。继而持续的高血糖、高FFA可加重IR及β细胞功能的障碍，使得β细胞对血糖、FFA刺激的胰岛素分泌障碍 ［3］ ，胰岛素分泌障碍进一步加剧了高血糖及FFA的增加，后者又加剧了血糖、FFA刺激的β细胞的胰岛素分泌进一步下降，形成了糖尿病难以打破的恶性循环。推测机体调整血糖水平可能存在着一个类似于神经———内分泌网络调节层系统。 1 糖尿病发病的网络调节层失调假说及可能机制 机体调整血糖水平的网络调节层系统主要涉及肌肉、脂肪、肝脏和胰腺中的胰岛等组织。当第一级调节层出现异常时，主要表现为脂代谢异常FFA升高与正常交替存在，高胰岛素血症，肥胖，高血压等。其机制为正常情况下，进食后，在胰岛素的作用下，葡萄糖可通过肝脏、肌肉、脂肪等组织的摄取、氧化利用，过多的葡萄糖可合成肝糖原、肌糖原贮存于肝和肌肉内，也可在肝脏合成脂肪连同摄入改造后的脂肪，以极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）形式输出，后者在胰岛β细胞所分泌的胰岛素的作用下，被外周组织氧化利用或贮存，使血中的VLDL、LDL维持正常水平。而当机体摄入过多的葡萄糖及脂肪时，葡萄糖直接刺激胰岛β细胞合成并释放胰岛素增加，促使肝脏合成VLDL、LDL增加，并使外周组织在较多的胰岛素作用下摄取并贮存甘油三酯、胆固醇增加，而表现出肥胖，血胰岛素、VLDL、LDL升高，即IR的糖尿病患者初期出现的外周组织的IR ［4，5］ 。若在此期能克服高VLDL、LDL等脂代谢紊乱，则可克服高胰岛素血症，阻止糖耐量降低的发生，否则将出现糖耐量异常，即发展进入第二级调节层。当第二级调节层异常时，临床上除高胰岛素血症、脂代谢异常外，还表现为FFA升高，糖耐量异常，大血管病变，微量蛋白尿，但此时空腹血糖可正常，其机制为:当机体长期持续摄入过多的葡萄糖及脂肪时，由于细胞内过多堆积的甘油三酯可通过脂解作用形成FFA，当FFA升高时，（1）FFA短期内的增加会促使基础的胰岛素分泌增加，并增强对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的增加———加重了高胰岛素血症。（2）过多的FFA可促使进入肝脏的FFA增加，进而刺激肝合成并释放的VLDL、LDL进一步增加。（3）过多的甘油三酯酯解作用不仅促使FFA增加，而且促进脂肪酸的β氧化，由于细胞内葡萄糖氧化与脂肪酸的β氧化之间互相竞争、互相制约，正常情况下，细胞先氧化利用葡萄糖，而当FFA增加到一定程度时，可通过细胞内调控而改变代谢方向，使脂肪酸的β氧化加强，而当β氧化占优势时，可通过细胞内6-磷酸葡萄糖的增加而反馈抑制己糖激酶，使细胞内葡萄糖堆积而抑制外周组织对葡萄糖的摄取、氧化利用 ［6，7］ ，并抑制外周组织的糖原合成 ［8］ ;而且能量代谢变化后，血中高FFA可降低靶细胞的胰岛素受体数量并抑制胰岛素与受体的结合，而抑制胰岛素受体后的信号转导，使葡萄糖利用大大减少，引起餐后血糖升高。故此期，FFA升高和高胰岛素血症已明确存在，若此期能抑制脂肪酸的过度生成，控制餐后高血糖，抑制胰高血糖素的分泌，保护胰岛β细胞，则可减轻IR，并阻止糖尿病的发生，否则将出现第三级调节层的异常。其机制为:若胰岛β细胞继续受高血糖、高FFA的“糖脂毒性”的作用，即高血糖、高FFA将引起基础高胰岛素分泌增加及对葡萄糖刺激的胰岛素分泌障碍，导致胰岛β细胞分泌胰岛素相对不足而失代偿，再加之高浓度的FFA刺激α细胞引起胰高血糖素的分泌增加，则可使空腹血糖出现异常，而导致糖尿病。其原因为高FFA虽能抑制葡萄糖的摄取、氧化利用，抑制肌糖原合成，刺激肝糖异生，但并不能使肝糖输出增加 ［9］ ，故空腹血糖仍可维持正常，推测机体存在一个可以在糖异生增加的同时防止肝糖输出的增加的自动调节机制，但胰高血糖素水平的升高可能通过胰高血糖素样多肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）或胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor，IGF）或多种细胞因子的共同作用使机体这种自动调节机制发生障碍，增加的胰高血糖素一方面促进FFA对糖异生的刺激作用，另一方面可大大增加肝糖输出，而导致空腹血糖升高，即出现第三级调节层异常。临床上表现为除上述的高胰岛素血症（此时，可能胰岛素较空腹血糖正常时的胰岛素水平低，但仍高于正常）、脂代谢紊乱、高FFA、糖耐量异常外，还出现空腹血糖异常，胰高血糖素升高，血管病变（除大血管病变外，小血管也发生病变———糖尿病并发症）进一步加重。总之，高胰岛素血症自外周产生IR时就一直存在，并贯穿于糖尿病发生、发展的全过程。在第一级调节层异常时，突出表现为脂代谢紊乱;当第二级调节层异常时，突出表现为高FFA及糖耐量异常;当第三级调节层异常时，突出表现为空腹血糖异常、高胰岛素高血糖素血症。 2 调节层失调的调定点上移假说及可能机制 上述的三级调节层所涉及的组织，可能存在着一个对血糖浓度或是FFA浓度一定的调定点，当胰岛β细胞、肝脏和肌肉、脂肪组织在不断受到较高的血糖、FFA和胰岛素刺激时，将产生受体敏感性下降或下调，调定点可能发生上移，各层只有在较高的血糖、FFA、胰岛素浓度的作用下，才能发挥作用，包括高血糖或高FFA促使胰岛β细胞释放胰岛素，而且只有足够高浓度的胰岛素才能作用于敏感性或数量下调的肝脏和肌肉脂肪等组织的胰岛素受体，一方面促使肝脏将过多的葡萄糖、FFA合成糖原和以VLDL、LDL的形式输出，并抑制肝糖输出;另一方面促使外周组织摄取、氧化利用葡萄糖、FFA，并以甘油三酯形式贮存，以共同调节糖脂代谢。其机制为:对肝及外周组织而言，在正常情况下，肌肉、脂肪等外周组织在胰岛素的作用下可以摄取葡萄糖、FFA，或氧化利用，或以糖原、脂肪形式输出及贮存，以维持代谢平衡。当FFA正常时，饮食中摄入的过高的葡萄糖、脂肪可在胰岛素的作用下在肝脏以VLDL、LDL输出并贮存于外周组织，而当外周组织脂肪贮存过多时，细胞内过多堆积的甘油三酯，以酯解形式生成了FFA，并促使脂肪酸β氧化，因此当FFA及其β氧化增加超过一定限度时，FFA则可抑制由胰岛素作用下的肝和外周组织对葡萄糖的摄取、氧化利用、糖原（肝糖原，肌糖原）合成，并增强为胰岛素所抑制的糖异生作用，导致餐后血糖升高，即表现为糖耐量异常。同时，对胰岛β细胞而言，也同样存在着对FFA的调定点，实验表明，FFA对胰岛β细胞是双时相的，在短期内，表现为基础高胰岛素分泌及对葡萄糖刺激的胰岛素分泌（glucose stimulated insulin secretion，GSIS）高敏，长时间温育，则表现为基础高胰岛素分泌和GSIS障碍，同时葡萄糖的氧化和脂肪酸的β氧化同样在β细胞内形成一种互相制约的动态平衡，葡萄糖和FFA相互制约的不同状态可能产生一系列不同的信号物质:当FFA超过一定限度时，脂肪酸的β氧化占优势，其β氧化产生的一系列信号物质或反式作用因子，不仅影响胰岛素的分泌，还可抑制胰岛素的合成，并且β细胞内甘油三酯的长期堆积，也可能通过如神经酰胺 ［10］ 、NO ［11］ 、IL-1β ［12］ 等凋亡因子导致β细胞功能障碍，细胞破坏，数量下降;而且，当FFA再进一步增加时，FFA可刺激α细胞，使其释放的胰高血糖素大大增加，不仅在结构上致使胰岛内细胞失衡，且代谢上出现胰岛素分泌下降，而胰高血糖素分泌增加，使得原来为胰岛素所抑制的糖异生作用增强，且肝糖输出明显增加，引起空腹血糖升高，而导致糖尿病，可见脂肪酸的浓度无论在肌肉、脂肪、肝脏，以及胰腺中的胰岛等组织，对调节血糖浓度、胰岛素浓度、胰高血糖素浓度都起着重要的作用 ［13］ 。体外肌肉、脂肪细胞培养实验证实:高血糖、高FFA和高胰岛素状态下，胰岛素受体及受体后信号转导功能障碍，导致胰岛素受体、胰岛素受体底物的蛋白表达及酪氨酸激酶、P13K活性下降、酪氨酸磷酸酶1B活性升高，葡萄糖运载体等下调 ［9，14～18］ ，即过高的FFA导致胰岛β细胞功能异常及胰腺外组织敏感性下降，使肝脏和外周组织对葡萄糖、FFA的摄取利用减少，致使血糖、FFA升高，胰岛素代偿性分泌增加，增加的胰岛素持续作用于胰岛素受体，使受体数量及敏感性进一步下降，血糖、FFA进一步升高，进而刺激胰岛素分泌进一步增加，即高血糖、高FFA、高胰岛素彼此作用，互相影响，形成恶性循环 ［19］ ，最终导致胰岛β细胞功能衰竭（相对不足）而出现糖尿病。因此，要打破上述的恶性循环，降低血糖及FFA浓度同样重要。而且，只有将血糖和FFA调 定点恢复至正常水平，才能克服高胰岛素血症而重新形成良性循环，进而达到完全治愈的状态。 3 对各级调节层异常的治疗策略 在治疗上，应针对不同的阶段，采用不同的治疗方案，当第一级调节层出现异常时，主要表现为外周组织的胰岛素抵抗;此时，主要目的为调整脂代谢紊乱，防止FFA的升高，治疗上可采用低脂饮食、适当运动以增加机体对脂肪酸、葡萄糖的摄取、氧化利用，降低血中VLDL、LDL水平。当第二级调节层异常时，主要为肝、肌肉、脂肪等组织所致的胰岛素抵抗，临床上表现出糖耐量异常、糖异生增加，空腹血糖可正常;此时，主要目的为:一方面应增加机体对葡萄糖、脂肪酸的氧化利用以降低餐后高血糖、高FFA，另一方面要防止疾病的进展，避免糖尿病的发生。治疗上除了以上的治疗措施外，（1）应对胰岛进行适当保护，一则可促进胰岛素的早期释放，二则抑制胰高血糖素分泌;（2）通过适当运动、减少脂肪和葡萄糖的摄入，增加外周组织对胰岛素的敏感性，特别是增强肌肉、脂肪组织对糖和FFA的摄取和氧化利用，从而降低餐后高血糖，防止并发症及减少肝糖输出以阻止糖尿病的发生。由于此期所涉及的组织、器官广泛（包括肝、血管、胰腺、肌肉、脂肪等），故应及时介入中医药治疗以提高机体整体潜能，保护和提高肝及肌肉脂肪等组织的敏感性，降低VLDL、LDL、FFA，调整胰岛内细胞的平衡，防止病情的进一步进展，预防糖尿病的发生;我们对纯中药制剂石斛合剂的一系列实验研究表明:中医药在此期的介入，不仅可降低餐后血糖、血脂、血FFA，抑制胰高血糖素的分泌，抑制肝糖输出，以预防糖尿病恶性循环的形成或打破刚刚形成的恶性循环，而且可以使机体包括神经、内分泌、免疫、代谢等多方面完全恢复正常，从而阻止疾病的进展。当第三级调节层异常时，则表现为糖尿病，此期已经形成了上述难以打破的恶性循环，主要表现出血糖（空腹及餐后）异常升高，胰岛素相对缺乏，胰高血糖素增加，故此期的治疗除了包括上述的治疗措施外，极其重要的是促进胰岛内细胞分化为β细胞，增加β细胞的数量和功能，所以此阶段应提倡及时介入胰岛素及应用促进胰岛内细胞分化为β细胞的药物，使β细胞休养生息，恢复其功能和数量，同时应积极配合中医药以保护及修复胰岛β细胞，促使胰岛β细胞再生，并维持胰岛内细胞的平衡。根据我们多次对石斛合剂的研究证实，此制剂具有该方面的作用。 在NIDDM中，胰岛β细胞功能障碍、胰腺外胰岛素抵抗、肝糖输出增加及糖脂代谢紊乱同时存在，所有这些均导致高血糖。从我们以往多次对高血糖模型大鼠的预防和治疗实验研究与临床疗效观察中提出:防治糖尿病的关键在于:一是增加胰岛素作用的靶组织或靶器官（肝脏、肌肉、脂肪）的敏感性，增加对葡萄糖、FFA的摄入和自身代谢效能，以降低餐后高血糖;其二，要注重增强β细胞潜能，保护和恢复胰岛β细胞功能、数量，维持胰岛内细胞及胰岛素和胰高血糖素分泌的平衡，以促使胰岛素早期分泌，抑制肝糖输出，有效抑制高血糖、FFA的糖脂毒性及其所造成的恶性循环。所以在2型糖尿病治疗中，纠正IR以降低餐后高血糖和保护及恢复胰岛细胞功能、数量以提高早期时相的胰岛素分泌，两者均为治疗糖尿病的关键，且两者不可偏废。 参考文献 1 马向红.X综合征的研究现状及进展.实用心脑肺血管病杂志，2002，10（10）:296-303. 2 Zhou YP，Berggren PO，Grill V.A fatty acid-induced decrease in pyruˉvate dehydrogenase activity is an important determinant of beta-cell dysfunction in the obese diabetic db/db mouse.Diabetes，1996，45:580-586. 3 Randle PJ，Priestman DA，Mistry S，et al.Mechanisms modifying glucose oxidation in diabetes mellitus.Diabetolgia，1994，37（supp l2）:155-161. 4 Boden G.Fatty acids and insulin resistance.Diabetes Care，1996，19（4）:394-395. 5 Oakes ND，Cooney GJ，Camilleri S，et al.Mechanisms of liver and musˉcle insulin resistance induced by chronic high-fat feeding.Diabetes，1997，46（11）:1
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