【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587（2003）08-0696-04 特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是成人原发性肾病综合征的主要病理类型之一。其自然病程差异很大，约有2/3的病人存在持久的严重蛋白尿和（或）在10年左右发展为肾功能衰竭 ［1］ 。有20%～50%的IMN病人肾功能进行性恶化 ［2］ 。近30年来国际肾脏病界对本病的治疗进行了大量的探索和实践，但仍有争议，主要是对激素、烷化剂等免疫治疗药物的疗效有不同认识。近年随着循证医学的兴起，制订治疗方案不再局限于医师已有的经验和一般的文献证据，而更加重视证据的质量和可靠程度。本文就IMN的循证治疗进行阐述，供同道参考。 1 糖皮质激素 1979年一组多中心随机对照研究（RCT）报告 ［3］ 72例表现为肾病综合征（NS）、无肾功能不全的成人IMN，予以8～12周的泼尼松（100～150mg隔日一次）或安慰剂治疗，结果GFR下降安慰剂对照组明显快于泼尼松组，SCr>440μmol/L或死亡者，治疗组和对照组分别为1/34、10/38（P<0.02），似乎泼尼松隔日疗法对IMN有肾保护作用。但Cattran ［4］ 1989年报告81例IMN表现为NS的病人应用泼尼松隔日 45mg/m 2 疗法与77例安慰剂组对照治疗6月，随访6个月、12个月及48个月时，两组在蛋白完全缓解率及肾功能变化方面均无明显差异。在60个月时Ccr下降≥25%治疗组和对照组分别为32%、25%。Cameron ［5］ 1990年发表了107例泼尼松与安慰剂对照研究的报告，在6个月时，泼尼松组血清白蛋白高于对照组、Upro下降较对照组明显，但在36个月时，SCr、CCr、24h Upro两组间无显著差异。此外，Hogan ［6］ 的荟萃分析（Meta-analysis）表明，激素并不能提高治疗IMN的疗效（P>0.1），对于肾功能的长期稳定并无保护作用，治疗组与不治疗组的5、10、15年肾存活率并无统计学差异。 因此，对于IMN治疗，近10年来绝大多数学者主张不能单独使用激素，需联合烷化剂治疗。 2 烷化剂 意大利的Ponticelli ［7］ 从1983年开始系列报道了激素结合烷化剂治疗IMN，类固醇与苯丁酸氮芥（Chlorambucil，CH）隔月交替治疗6个月，其完全缓解率和部分缓解率明显高于对照组，治疗组血肌酐（SCr）无明显改变，但对照组显著升高。1992年其报告了甲基泼尼松龙（Methylprednisolone，MP）联合CH（45例）与单用MP（47例）的比较研究 ［8］ 。前者在1、2、3年时NS（NS）的缓解率均较后者高（分别为58%vs26%，54%vs32%，66%vs40%，P均<0.05），但在第4年时两组无统计学差异（62%vs42%，P=0.102）。结论为6个月的联合用药方案较单MP能使IMN的NS更早缓解，但随着时间延长差异逐步缩小。Pahari ［9］ 的RCT研究也证实CTX联合激素方案较单用激素能获得更高的完全缓解率，33/36vs15/35（P<0.001）。而Falk ［10］ 的随机对照研究并不乐观，CTX联合MP冲击和口服泼尼松，总疗程6个月并不比单用激素隔日疗法更能改善肾功能，两组在6个月时1/SCr、24h Upro均无统计学差异，各有4/13、4/13发展为ESRD。另外Murphy ［11］ 报告40例CTX联合华法林和双嘧达莫方案与不治疗进行对照，发现两组在2年中肾功能均无恶化，但治疗组在各时点Upro均有改善，血清白蛋白也上升。 这种差异可能与其观察例数的多少、随访时间的长短有关 ［12］ 。Nishi回顾了58例IMN不同治法的疗效与预后 ［13］ ，泼尼松+免疫抑制剂22例，单用泼尼松23例，单用免疫抑制剂5例，另8例用阿司匹林或双嘧达莫，结果10年完全缓解率达61.8%，但各组完全缓解率无统计学差异，无法得出泼尼松加（或）免疫抑制剂比阿司匹林或双嘧达莫疗效好的结论。1995年Imperialea ［14］ 对符合统计学同质性的5个研究报告228例进行了Meta-analysis，进一步证实CH或CTX有利于IMN Upro缓解（完全或部分），两者作用相似，但仍不能充分证实细胞毒药物（烷化剂）治疗对肾功能的长期保护作用。国内黄湖辉等 ［15］ 对1966～2002年3月有关烷化剂（CH或CTX）治疗IMN的文献（不包括SCr>150μmol/L）作了Meta-analysis，有6篇报告（1974～1997年）234例病例入选，分析结果表明:无论是否联用糖皮质激素，烷化剂的疗效均优于对照组，且合用糖皮质激素的疗效更好（缓解率提高5.59倍，而单用烷化剂只提高2.16倍），烷化剂对大量蛋白尿者更有应用价值，其缓解率较对照组高了4.99倍。 1995年Ponticelli报道 ［16］ MP+CH的联合方案，这是一组设计严格的前瞻性RCT研究，随访时间更是长达10年。治疗组42例，对照组39例，前者采用MP1g/d静脉滴注3天，接着口服MP0.4mg·kg -1 ·d -1 ×27天后，改为口服CH0.2mg·kg -1 ·d -1 ×30天，如此循环3次，总疗程为6个月，两组均接受相同的对症治疗。10年随访结果为:肾存活率为92%vs60%（P=0.0038），SCr倒数斜率治疗组显著优于对照组（P=0.035），脱离NS者61%vs33%（P=0.000，完全缓解率分别为40%vs5%）。结论为本方案对表现为NS的IMN具有降低Upro及保护肾功能的作用。 1998年Ponticelli ［17］ 比较了MP+CTX与MP+CH的疗效差异。前者（43例）与后者（44例）在第1、3、5月的前3d均用MP1g/d静脉滴注，接着口服MP0.4mg·kg -1 ·d -1 ×27天，不同在于第2、4、6个月后者口服CH0.2mg·kg -1 ·d -1 ×30天，前者改为口服CTX2.5mg·kg -1 ·d -1 ×30天，总疗程为6月。两组的完全和部分缓解率为93%vs82%（P=0.116），无统计学差异，两组在第6～30个月时分别有25%、30.5%的复发率，两组肾功能在3年后仍能维持稳定。而荷兰学者Branten ［18］ RCT研究结果提示CTX较CH治疗肾功能不全的IMN，病人更能耐受，短期疗效更好。其方案为:CH组（15例）第1、3、5个月分别连用MP1g/d静脉滴注，接着口服泼尼松0.5mg·kg -1 ·d -1 ×27天，第2、4、6个月口服CH0.15mg·kg -1 ·d -1 ×30天;而CTX组（17例）则口 服CTX1.5～2mg·kg -1 ·d -1 ×1年，类固醇用法与前者相同。治疗后6个月时，两组SCr均升高，CTX组由（164±84）μmol/L升为（274±126）μmol/L，CH组由（148±50）μmol/L升为（219±73）μmol/L;CH组平均随访38个月，CTX组随访26个月，两组肾功能均有改善，但CH组作用短暂。在开始治疗12个月时，CH组SCr下降6.3μmol/L，而CTX组下降达121μmol/L（P<0.01）。CH组有4例发展为ESRD，5例需第2疗程治疗;而CTX组仅有1例发展为ESRD（P<0.05）。CTX组蛋白尿缓解率更高而副作用发生数更少。但CTX的这种优势尚须更长时间的随访以证实。Branten最近又报道CTX前瞻性治疗39例伴有肾功能减退的IMN患者 ［19］ ，在治疗前6个月患者的SCr已由（150±74）μmol/L升到（226±108）μmol/L，采用CTX1.5～2mg·kg -1 ·d -1 ×12个月，联合激素6个月，平均随访32个月（18例随访超过3年）。在治疗12月时，SCr已降至（143±62）μmol/L，Upro/Cr也由治疗前的（10.3±4.9）g/10mmol，降为（2.2±2.4）g/10mmol，这种降Upro作用和肾功能保护作用能够维持较长时间。 有报道口服泼尼松和低剂量硫唑嘌呤能有效缓解IMN的NS，保护肾功能 ［20］ 。硫唑嘌呤（1.3～2.7mg·kg -1 ·d-1 ）联合泼尼松（20～60mg/d）治疗13例肾功能进行性恶化的IMN（229±161μmol/L），结果有10例SCr显著下降并保持稳定（163±65）μmol/L，P<0.005，2例复发，其中1例加大硫唑嘌呤剂量仍有效，另1例进入透析。Upro由治疗前（11.8±1.8）g/24h降至（3.25±1.0）g/24h（P<0.005），4例成功撤药，10例有轻微的副作用（部分病例减量），但不致退出治疗。Ahuja等的前瞻性RCT研究则与此结论有异 ［21］ 。治疗组38例，予以泼尼松1mg·kg-1 ·d -1 ，最大剂量为60mg/d，逐步减量至6个月后10mg/d，12个月后5mg/d并予以长期维持;同时口服硫唑嘌呤2mg·kg -1 ·d -1 ，最大剂量为150mg/d，12个月后减至1mg·kg -1 ·d -1 ，以50mg/d长期维持。对照组20组，与治疗组接受相同的对症治疗，尽量不用血管紧张素转换酶抑制剂。4年随访结果为泼尼松联合硫唑嘌呤在降低Upro和保护肾功能方面均无效。 3 环孢素A（Cyclosporine，CsA） 1991年美国Tejani ［22］ 报告，短期（8W）CsA联合低剂量泼尼松疗法较单用高剂量泼尼松缓解率明显提高（13/14vs8/14，P<0.05），但遗憾的是，在停止治疗后，两组缓解率并无统计学差别。这可能与其疗程过短有密切关系。 加拿大的Cattran ［23］ 观察了肾功能下降迅速和持续大量蛋白尿的IMN病例（CsA治疗组9例，安慰剂组8例，均予低蛋白饮食，每日≤0.9g/kg），在治疗12个月时，治疗组Ccr升高2.1，对照组为0.5（P<0.02;随访21个月，仍有6例保持肾功能水平;3个月时降Upro作用明显，-4.5g/d vs+0.7g/d（P=0.02），并有75%病例能长期维持其作用。美国的Ambalavanan ［24］ 则报告了疗程更短的CcA疗效。41例表现NS的IMN给予CsA4～5mg·kg -1 ·d -1，疗程3～6个月，结果治疗后Upro下降56%（7.3g/24h vs3.2g/24h，P<0.0001），血清白蛋白升高31%（P<0.0001），动脉压、GFR、RPF保持稳定，葡聚糖滤过曲线趋于正常，侧孔计算分数下降25%（P<0.02）。并对14例进行交叉设计，3个月CsA vs3个月Enalapril（10～30mg/d），间隔1个月的洗脱期。结果Enalapril除降低动脉压8mmHg（P<0.01）外，对蛋白尿、血浆蛋白浓度、滤过压和葡聚糖滤过曲线均无明显作用。CsA撤后大多数病例肾病复发，需要继续治疗，其中有6例GFR下降，重复肾活检提示有更多的免疫沉积物、基底膜增厚比原先更明显。结论为CsA降低IMN Upro是通过提高滤过屏障的孔径选择性来实现的;通过Enalapril对照表明CsA降Upro作用与其免疫抑制作用有关而非降低肾小球滤过压;但重复肾活检表明CsA并不能阻止其自身抗体的继续形成。 Cattran最近又报告了一组RCT试验评价CsA的近、远期疗效 ［25］ 。28例予以CsA每日3.5mg/kg，结合小剂量激素（0.15mg/kg）与23例安慰剂加激素治疗26周，平均随访78周，结果75%完全或部分缓解，对照组为22%（P<0.001）;复发率分别为43%、40%;肾功能在两组间无明显差异;两组各有2例出现SCr倍增，其余保持稳定。国内姚小丹等 ［26］ 以Captopril为对照进行随机研究，15例予以CsA5mg·kg -1 ·d -1 后逐渐减量为2mg·kg -1 ·d -1 ，维持12个月，对照组15例，予以Captopril37.5mg/d。在治疗3个月后，治疗组有6例完全缓解，2例部分缓解，对照组仅2例部分缓解;在15个月疗程结束前，有8例完全缓解，4例部分缓解，其中1例减量过程中复发。治疗组随访44个月时，又有2例完全缓解者复发，1例转为部分缓解。最终，治疗组有4例完全缓解，5例部分缓解。对照组没有新增缓解病例，有3例在1.5年后自发性缓解。本研究提示CsA在3个月的短期有效率达80%，但有相对较高的复发率（50%）。 Cattran等 ［1］ 分析了有关CsA的RCT试验，认为在中、高度风险的病例中，CsA能在短期内使2/3病例改善蛋白尿、保护肾功能，延长治疗到6个月～1年以上可能减少其高复发率。 对于IMN，这一作为成人NS的最常见病理类型，由于其自然病程不一，有较高的自然缓解率，但同时又以很高比率进入ESRD，因此，肾脏病界对此始终存在两种相左的观点。治疗派认为，根据RCT研究结果当积极治疗;另一派则主要考虑激素、免疫抑制剂的毒副作用而反对使
用 ［27］ 。综合文献来看，对于所有IMN病例，首先当采用非特异性的、无毒的药物治疗，如ACEI，既能控制高血压，又能起到肾保护作用。低蛋白饮食可能有效，但仍有争议。降脂治疗对降低Upro有一定作用，故对于Upro<3.5g/24h、肾功能正常者采用保守治疗和长期观察 ［28］ ;如Upro>3.5g/24h，则采用意大利方案，烷化剂联合泼尼松隔月交替6个月疗法，如失败或毒性太大则改用6～12个月的CsA方案，尤其对于肾功能正在恶化者。从循证医学角度来讲，不单独使用激素，而以CH联合激素作为药物治疗的首选，为A级推荐方案 ［29，16］ ;CTX联合激素作为次选，为B级推荐方案 ［29，1］ ;环孢素A（CsA）在将来也许会成为首选，目前作为B级推荐方案;硫唑嘌呤并无显著益处，仅作为C级推荐 ［29］ 。 参考文献 1 Cattran DC.Mycophenolate mofetil and cyclosporine therapy in membraˉnousnephropathy.Semin Nephrol，2003，23（3）:272-277. 2 Brown JH，Douglas AF，Murphy BG，et al.Treatment of renal failure in idiopathic membranous nephropathy with azathioprine and prednisolone.Nephrol Dial Transplant，1998，13（2）:443-448. 3 Collaborative Study of the Adult Idiopathic Nephrotic Syndrome.A conˉtrolled study of short-term prednisone treatment in adults with membraˉ nous nephropathy.N Eng1J Med，1979，301（24）:1301-1306. 4 Cattran DC，Delmore T，Roscoe J，et al.A randomized controlled trial of prednisone in patients with idiopathic membranous nephropathy.N Eng1J Med，1989，3
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