抑郁症是一个全球性的精神卫生问题，其病因很复杂，至今尚未完全阐明。按起病原因可将抑郁分为原发性和继发性。继发性（或体内性）抑郁指有明显原因，如继发于躯体疾病、药物（如皮质激素），抑郁是这些疾病或药物作用的直接后果。原发性抑郁一般查不出明确原因，故又称不同源性抑郁，是精神病学中研究的重点。
抑郁症病因可概括分为生物学和社会心理学原因。临床观察首次发作患者往往伴有心理应激事件，但不应错误理解是思想问题。事实上心理和生物因素相互交织，心理因素作为一种非特异性应激，也是通过生物因素中介的。长期以来生物学因素研究得较多，近年来心理-社会因素如生活事件的病因学意义，越来越引起人们的重视。现重点介绍生物学病因研究的一些进展。
1.遗传学研究：
临床观察某些病人具有明显家族遗传史。调查发现抑郁症先证者患本病机率远高于一般人群的10～30倍，血缘关系愈近，患病机愈高。如双亲均患病，子代患病机率可高达50%。研究发现单卵双生子女双卵双生子同患病率高，双相抑郁比单相抑郁高。寄养子研究也支持与遗传关系密切，与环境关系不大。近年分子遗传学研究发现本病易患基因与5、10号染色体连锁，但此结果尚有待证实。
2.神经内分泌研究：
临床发现约50%库欣综合征病人伴有抑郁症症状，经治疗皮质醇水平正常后，抑郁症状也随消失，表明本病与神经内分泌存在某种内在联系。研究较多的有下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴。很早就知道抑郁病人血浆皮质醇水平高，尿皮质醇及代谢物排出率也高，近年还发现病人脑脊液中促肾上腺皮质激素放激素浓度增高，提示抑郁病人HPA轴功能障碍。抑郁病人不仅皮质醇分泌高，分泌节律也有改变。正常人后半夜分泌减少，用氟美松可抑制分泌。50%抑郁症病人口服1mg氟美松，血浆皮质醇仍居高不下，此即氟美松抑制试验（DST）阳性，一度视为抑郁症的一种生物学标志，并作为辅助诊断之用。可惜特异性不高，其他一些精神病也可出现阳性。DST可作为复发的预测指标，经治疗后如未恢复正常，往往提示复发风险较大。甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验，可测定病人HPT轴功能，约1/3抑郁症病人TRH试验反应迟钝。
3.神经生化研究：
是近30年来研究的热点，与抗抑郁药作用机制的研究有关，药物既然可以改善抑郁心镜，也可通过作用机制提供抑郁症病因和（或）病理生理学重要信息和线索。抗抑郁药主要影响单胺类神经递质而发挥治疗作用，因此，提出了抑郁症病因的两个主要假说（1）单胺假说：60年代提出此假说，认为抑郁症是及脑中单胺递质[肾上腺素（NE）和5羟色胺（5-HT）]功能不足，理由是利血平耗竭中单胺可以引致抑郁。很多抗抑郁药，不论是减少单胺降解的单胺氧化酶抑制剂（MAOI），还是抑制单胺再摄取的三环类抗抑郁药（TCA），作用机制虽不同，最终均升高突触部位单胺水平，有明显的抗抑郁作用。（2）受体假说：由于MAOI和TCA升高NE/5-HT的作用发生快（数小时），而临床显效时间至少需2周。迄今大量的研究仍未能证实抑郁症病人血、尿、脑脊液确有NE及其代谢物缺乏的证据，仅用单胺假说很难自圆其说。因此，70年代以来人们对突触后受体敏感性的改变更为重视，提出抑郁症是脑中NE/5-HT受体敏感性增高的缘故（即超敏）。许多抗抑郁药却下调β-肾上腺素受体和5-HT2受体敏感性而达到治疗目的。其实这两种假说并不互相矛盾，单胺假说强调突触前单胺摄取抑制的急性药理效应，受体假说侧重突触后受体的适应性变化，实际是同一机制不同环节。
由于新一代抗药选择性5-HT摄取抑制效果卓著，5-HT在抗抑郁药和抑郁症病因中的作用更备受重视。现有的一些体内外实验也支持抑郁病人确实存在5-HT功能障碍，例如抑郁病人血浆色氨酸（5-HT前体）水平低、脑脊液5-HT代谢物也低，自杀者额叶皮质5-HT受体密度增高，都说明抑郁症与5-HT关系密切。随着人们们递质受体生理功能、亚分型的了解，特异性受体激动剂、拮抗剂的发现，活体受体测定技术的发展以及受体分离、克隆技术应用，必将为抑郁症的病因学研究开辟广阔前景。
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