摘要 癌症恶病质与肿瘤患者生存期及生活质量直接相关，往往是癌症患者死亡的首要原因。目前细胞因子与癌症恶病质关系的研究正在逐渐受到人们的重视，本文就癌症恶病质的三大代谢特点及机制，目前研究较多的几种细胞因子与恶病质的关系及研究中的一些分歧进行综述。
恶病质（ cachexia）源于希腊语“ kakos”，即不好的状态。它可发生于多种疾病，包括肿瘤、 aIDS、严重创伤、手术后、吸收不良及严重的败血症等，伴发于肿瘤的恶病质叫做癌症相关恶病质。所有恶病质均以短期内体重减轻、脂肪及肌肉组织消耗为临床特征，此外还可有厌食、低血糖等多种症状。肿瘤患者生存期及生活质量与恶病质量直接相关，恶病质往往也是癌症患者死亡的首要原因。研究[1]报道癌症患者晚期有50%、终末期有80%会发生恶病质。
癌症恶病质的发生机制尚不完全明了，曾有人认为恶病质的原因是患者进食减少和肿瘤消耗增加，但营养支持疗法如全肠外营养（ tPN）作用甚微。近年的研究[2]表明癌症恶病质的发生是多种调节物质失衡所致，包括细胞因子。 andrassy等[3]指出儿童肿瘤恶病质的原因包括肿瘤坏死因子（ tNFα）、白细胞介素（ iL）-1、 iL-6等的释放。 moldawer等[4]在 hIV恶病质中亦有类似报道。目前细胞因子与癌症恶病质关系的研究正在逐渐受到人们的重视，本文仅就癌症恶病质患者的三大代谢特点及机制、目前研究较多的几种细胞因子与恶病质的关系及研究中的一些分歧进行综述。
肿瘤患者的三大代谢特点及机制
糖代谢在正常细胞1个葡萄糖分子可产生10个 aTP，而绝大部分肿瘤主要依赖葡萄糖的无氧酵解，1个葡萄糖分子只能产生2个 aTP，且产生大量乳酸。主要原因有2个：其一，异构酶改变；其二，血供降低，造成低氧状态。研究表明 aS-30D肝癌细胞更易表达Ⅱ型己糖激酶，这种酶对正常激素调节不敏感，在人大肠癌中葡萄糖摄取和乳酸释放分别比外周正常组织高30和43倍，糖酵解是一种低能量产生途径，因而需要更多葡萄糖。
某些肿瘤患者尽管有体重降低，但肝脏合成葡萄糖的能力仍较正常人高40%，这种增加主要来源于 cori循环增加。 cori循环在正常情况下只负责20%的葡萄糖转化，而在癌症恶病质患者这一数目可达50%（可耗去乳酸），相当于每日葡萄糖摄取量的40%。进展期癌症患者葡萄糖合成增加，既可来源于乳酸，又可来源于丙氨酸、甘氨酸等。
脂肪代谢在成人，脂肪供能占90%，伴发体重降低的患者甘油和脂肪酸转化加强，禁食后血浆甘油浓度较高，表明癌症患者脂质降解速度加快，即使在血糖浓度较高的情况下，某些肿瘤优先选择脂质作为其供能物质。研究发现在体重降低之前，癌症患者脂肪酸动员已经加强，表明肿瘤呀机体组织可产生脂质动员因子。在正常人，食用葡萄糖可抑制脂质动员，而在肿瘤患者，葡萄糖的抑制作用消失，脂肪酸处于不断氧化之中；如果再伴有饮食脂及摄取不足，势必造成脂肪贮存减少，同时甘油三酯循环和糖原合成增加，使得代谢率增加，所有这些过程的结果使得贮脂减少，体重降低。
机体脂肪组织中脂肪酸动员可能是肿瘤生长的重要原因之一，体内研究表明油酸可刺激肿瘤生长，可能是由于合成前列腺素（ pGs）或脂质氧化代谢酶代谢后产物造成。在大鼠 walker256肉瘤，用12-脂质氧化酶特异性反义寡核苷酸或反义寡核苷酸插入到脂质氧化酶保守区域内可发生时间及剂量依赖性凋亡，表明来源于脂肪组织的必需氨基酸通过阻止细胞凋亡可使肿瘤细胞生长。
蛋白质代谢肿瘤患者蛋白质消耗最多的部位是骨骼肌系统，肌肉蛋白和内脏蛋白消耗和程度与生存期直接相关。正常人肌肉蛋白占全身蛋白质合成的53%，而伴有体重减轻的癌症患者只占8%。在早期，总蛋白合成速度的维持用于非骨骼肌蛋白合成，主要是肝脏合成分泌性蛋白，如免疫反应相关蛋白。
癌症恶病质患者直肠腹部肌肉活检发现组织蛋白酶 d活性升高，可能与蛋白降解有关。血浆氨基酸成分发生改变，如研究发现人结肠癌对支链氨基酸有特别的需要。恶病质患者糖原合成氨基酸的浓度降低，而在单纯营养不良性患者血浆支链氨基酸水平正常或升高。
几种细胞因子与恶病质的关系
TNFα tNFα又称为恶液质素（ cachetin），是最早证实与肿瘤恶病质有关的因子，实验动物注射 tNFα可诱导恶病质的发生，将转染人 tNFα基因的中国仓鼠卵巢细胞（ cHO）移植到裸鼠体内，结果小鼠外周血中 tNFα水平明显升高，发生恶病质并很快死亡。 murray等[5]用两种肿瘤株感染严重联合免疫缺陷（ sCID）小鼠，一株是 morris7777肝癌，可产生恶病质症状，另一株是 mCA肉瘤，不产生恶病质，结果前者肿瘤的生长伴 tNFα、 iL-1、 iL-6水平的明显升高，而后者肿瘤生长细胞因子不表达。将人脂肪细胞与 tNFα共同孵育6小时后即发生作用，脂解率可达400%，且呈量效关系。 tNFα除抑制脂蛋白脂酶外，尚可激活蛋白降解，在一研究中发现没有肿瘤的大鼠应用 tNFα后在体重尚无改变之前，骨骼肌内蛋白降解即增加，在另一研究中将 tNFα抗体注射入 aH-130腹水瘤大鼠后，骨骼肌、心、肝组织蛋白降解降低，而对体重减轻无治疗效果。 frost等[6]发现 tNFα可以量效方式抑制岛素样生长因子（ iGF-1）对蛋白质合成的刺激效应（2ng/ml抑制33%，100ng/ml可完全全抑制）。肌细胞在 tNFα参与下10分钟内即完全抑制蛋白质的合成，作用可持续48小时， tNFα同时尚可抑制肌细胞分解为肌小管。
动物实验表明部分肿瘤时循环中的 tNFα产生恶病质的，如 aH-130腹水瘤时循环中的 tNFα和 pGE2水平明显增高，在接种肿瘤前应用 tNFα抗体可使内脏肌肉组织蛋白降解降低，在甲基胆蒽（ mC）诱导的肉瘤中发现抗体治疗只能延缓，并不能阻止各种恶病质症状的发生。 yamamoto等[7]将 fR143430（一种 iL-1和 tNFα的抑制剂）直接注射入结肠腺瘤26瘤体内，结果肿瘤生长不受限制，但肿瘤引起的体重降低、进食减少等恶病质症状和体征得到改善，表明 tNFα参与恶病质发生，而细胞因子拮抗剂在肿瘤恶病质治疗中有一定潜力。
临床研究结果并不像动物研究，短期静脉注射 tNFα可使血浆甘油三酯水平升高，甘油转化率提高80%，自由脂肪酸转化率提高60%，而长期应用 tNFα这些变化均恢复正常，对蛋白质代谢有类似效应。
IL-6动物实验表明 iL-6与恶病质有关，而 iL-6单抗可延缓小鼠体重降低和其它恶病质体征的出现。 strassmann等[8]亦报道 iL-6与肿瘤恶病质有关，而 iL-6单抗或 iL-6受体拮抗剂可改善恶病质的症状。 iL-6转基因小鼠可发生肌萎缩， iL-6受体拮抗剂可完全阻止肌萎缩的发生，肌萎缩的发生与组织蛋白酶 b、 l mRNA水平及单价/多价辅酶 mRNA表达增加有关。 roe等[9]报道在一大鼠 t细胞白血病致恶病质中， iL-6水平明显升高，且与恶病质症状相关。体外实验发现，小鼠 c2C12肌小管细胞与 iL-6（100U/ml）培养，结果生长期蛋白质半衰期缩短，26S蛋白体和溶酶体（组织蛋白酶 b和 l）的溶蛋白途径活性增加，表明 iL-6可直接上调蛋白质的降解。 okada等[10]临床研究亦得到相似的结果，作者选择55例胰腺癌患者，其中30例伴有恶病质体征，25例无体重减轻，另外尚有25例慢性胰腺炎和20例正常对照者，结果发现肿瘤患者有54.5%IL-6水平升高，正常人只有1例，慢性胰腺炎2例 iL-6水平升高，有恶病质的肿瘤患者76.7%IL-6水平升高，而无恶病质者只有28%升高，提示 iL-6与恶病质有关， iL-6抗体治疗可改善胰腺癌患者症状。 iL-6可能不是单独而是与其它因子协同参与恶病质的发生。
IL-1 iL-1具有与 tNFα相似的作用，包括抑制脂蛋白脂酶，使胞内降解加速等。 iL-1可诱发厌食、体重减轻、低蛋白血症、淀粉样 p物质水平升高，同等剂量的 iL-1诱导厌食作用较 tNFα更强。在动物实验中得到如下结果：①在小鼠 mCG101肉瘤中，脾脏、肝脏、肠道和大脑中 iL-1mRNA表达水平较低，肿瘤组织内虽然有 iL-1，但与正常组织无区别；② iL-1受体拮抗剂对恶病质和厌食虽然有一定治疗作用，但作用较弱；③在 yoshida腹水瘤中 iL-1受体拮抗剂的应用对组织消耗和蛋白高代谢几乎无作用；④ iL-1受体拮抗剂转基因疗法对恶病质无作用。这些实验结果表明 iL-1并不象理论推测那样在恶病质中发挥重要的作用。
干扰素（IFN）-γ体外研究表明， iFN-γ在恶病质脂肪代谢中与 tNFα具有相类似的作用。荷 lewis肺癌小鼠体重减轻与 iFNγ产生有关， iFNγ抗体可抑制脂解，但对蛋白质代谢无影响。在荷 mCG101肉瘤大鼠， iFNγ抗体可部分纠正体重降低和厌食，并提高生存率，但这种作用是短暂的。以上实验结果并不能认定 iNFγ具有致恶病质作用，因为肿瘤本身即可使 iFNγ产生和释放，在一组多发性骨髓瘤患者中发现 tNFα与正常对照无区别，而 iFNγ升高53%， iFNγ水平与疾病的临床症状并不相关，这些结果表明 iFNγ单独应用并不能诱发恶病质。
其它因子 mantovani等[11]报道 iL-2同 iL-1、 iL-6、 tNFα一样，参与了肿瘤恶病质的发生过程。 akiyama等[12]在猴皮下注射 lIF（白血病抑制因子）每天2次共14天，结果出现了体重减轻、皮下脂肪减少等恶病质症状，停药后恶病质症状消失， lIF在荷瘤小鼠身上也可引起恶病质。
总之，目前有很多因子参与了恶病质的发生，但它们可能不具有特异性，有待深入研究它们在肿瘤恶病质中的作用。
TH1/TH2类细胞因子与恶病质的关系
恶病质是否与 tH1/TH2类细胞因子有关，目前尚无定论，如作为 tH1类细胞因子的 iFNγ既能引起恶病质，同时在某些肿瘤中又有抑瘤作用。 brunet等[13]报道 iL-4缺失的小鼠[IL-4（-/-）]感染寄生虫后很快发展成恶病质而死亡，这一过程由 tNFα介导，同时器官内有大量一氧化氮产生。 iL-12是一种重要的 tH1类细胞因子促分化剂，可以降低荷瘤鼠 iL-6水平，缓解或纠正体重减轻、低血糖等恶病质症状。 iL-10转基因肿瘤细胞接种动物后，可使 iL-6水平降低（未降至正常水平），可以阻止恶病质的发生。 fujiki等[14]将肿瘤细胞接种到小鼠体内并诱发恶病质，结果肿瘤部位表达 iL-6，外周 iL-6水平显著升高，如将肿瘤接种到 iL-6基因缺失小鼠体内，结果外周 iL-6亦显著升高，表明 iL-6主要来源于肿瘤细胞，将 iL-10转染的细胞接种到小鼠体内时，肿瘤部位 iL-6表达降低，但在体内外肿瘤生长不受影响。令人感兴趣的是小鼠并不发生恶病质，表明 iL-10通过抑制 iL-6有可能阻止恶病质的发生。总之，关于 tH1/TH2细胞因子与恶病质关系的报道还只是较零星的报道，有待系统研究。
值得进一步探讨的问题
一、虽然有大量文献表明某些细胞因子参与了癌症恶病质的发生，但 maltoni等[1]通过对61例晚期或终末期癌症恶病质患者进行观察，结果没有发现细胞因子水平与恶病质有关。
二、脂蛋白脂酶活性（ lPL）受抑是目前认为恶病质脂质代谢变化的主要因素，如 iL-6可通过抑制组织脂蛋白脂酶活性诱发癌症恶病质，但 tisdale[15]对26例肿瘤患者的研究发现肿瘤患者 lPL降低可改变营养状况， iL-6并不是这种改变的中介因子，特别是在先天性 lPL缺乏所导致的Ⅰ型高脂血症患者，并无恶病质症状，表明 lPL并不是这一改变的唯一因素。
总之，目前的研究表明部分细胞因子特别是 iL-6、 tNFα参与了癌症恶病质的发生和发展过程，但这些因子同时又具有一定的抗肿瘤功能，因而单纯抑制这些因子活性或阻止其受体功能又有可能破坏机体免疫功能，加速肿瘤生长，因而在细胞因子与恶病质的研究中，在以下二个方面具有一定的前景：①寻找特定系统的肿瘤中与恶病质关系最为有关的细胞因子，用特定细胞因子抑制物、抗体或受体阻断剂进行治疗，以求得在抑制机体免疫功能最少的同时，延缓或阻止恶病质的发生；②深入研究各种因子对机体代谢的机制，在中间环节进行干预，从而在不影响机体免疫功能的同时，阻止致病因子导致的恶病质代谢特点。
参考文献
1 Maltoni M,Fabbri L, Nanni o et al.Support Care Cancer,1997;5(2):130-135
2 Chang HR,Bistrian B.JPEN j Parenter Enteral Nutr,1998;22(3):156-166
3 Andrassy RJ,Chwals wJ.Nutrition,1998;14(1):124-129
4 Moldawer LL,Sattler fR.Semin Oncol,1998;25(1 Suppl 1):73-81
5 Murray S,Schell K, mcCarthy DO et al.Cancer Lett,1997;111(1-2):111-115
6 Frost RA, Lang CH,Gelato mC.Endocrinology,1997;138(10):4153-4159
7 Yamamoto N,Kawamura i,Nishigaki F et al.Anticancer Res,1998;18(1 A):139-144
8 Strassmann G,Kambayashi t.Cytokines Mol Ther,1995;1(2):10-113
9 Ros SY,Cooper AL,Morris iD et al.Eur Cytokine Netw,1997;8(1):45-49
10 Okada S,Okusaka T,Ishii h et al.Jpn J Clin Oncol,1998;28(1):12-15
11 Mantovani G,Maccio A,Esu s et al.Eur J Cancer,1997;33(4):602-607
12 Akiyama Y,Kajimura n,Matsuzaki J et al. Jpn J Cancer Res,1997;88(6):578-583
13 Brunet LR, Finkelman fD,Cheever AW et al. J Immunol,1997;159(2):777-785
14 Fujiki F, Mukaida N, hirose K et al. Cancer Res ,1997;57(1):94-99
15 Tisdale MJ. J Natl cancer Inst,1997;89(23):1763-1773
细胞因子与癌症恶病质的研究进展
国外医学内科学分册1999年第26卷第12期
南京医科大学附属南京第一医院（210006）
孙君江综述 王自正审校
摘要 癌症恶病质与肿瘤患者生存期及生活质量直接相关，往往是癌症患者死亡的首要原因。目前细胞因子与癌症恶病质关系的研究正在逐渐受到人们的重视，本文就癌症恶病质的三大代谢特点及机制，目前研究较多的几种细胞因子与恶病质的关系及研究中的一些分歧进行综述。
关键词：癌症；恶病质；细胞因子
恶病质（ cachexia）源于希腊语“ kakos”，即不好的状态。它可发生于多种疾病，包括肿瘤、 aIDS、严重创伤、手术后、吸收不良及严重的败血症等，伴发于肿瘤的恶病质叫做癌症相关恶病质。所有恶病质均以短期内体重减轻、脂肪及肌肉组织消耗为临床特征，此外还可有厌食、低血糖等多种症状。肿瘤患者生存期及生活质量与恶病质量直接相关，恶病质往往也是癌症患者死亡的首要原因。研究[1]报道癌症患者晚期有50%、终末期有80%会发生恶病质。
癌症恶病质的发生机制尚不完全明了，曾有人认为恶病质的原因是患者进食减少和肿瘤消耗增加，但营养支持疗法如全肠外营养（ tPN）作用甚微。近年的研究[2]表明癌症恶病质的发生是多种调节物质失衡所致，包括细胞因子。 andrassy等[3]指出儿童肿瘤恶病质的原因包括肿瘤坏死因子（ tNFα）、白细胞介素（ iL）-1、 iL-6等的释放。 moldawer等[4]在 hIV恶病质中亦有类似报道。目前细胞因子与癌症恶病质关系的研究正在逐渐受到人们的重视，本文仅就癌症恶病质患者的三大代谢特点及机制、目前研究较多的几种细胞因子与恶病质的关系及研究中的一些分歧进行综述。
肿瘤患者的三大代谢特点及机制
糖代谢在正常细胞1个葡萄糖分子可产生10个 aTP，而绝大部分肿瘤主要依赖葡萄糖的无氧酵解，1个葡萄糖分子只能产生2个 aTP，且产生大量乳酸。主要原因有2个：其一，异构酶改变；其二，血供降低，造成低氧状态。研究表明 aS-30D肝癌细胞更易表达Ⅱ型己糖激酶，这种酶对正常激素调节不敏感，在人大肠癌中葡萄糖摄取和乳酸释放分别比外周正常组织高30和43倍，糖酵解是一种低能量产生途径，因而需要更多葡萄糖。
某些肿瘤患者尽管有体重降低，但肝脏合成葡萄糖的能力仍较正常人高40%，这种增加主要来源于 cori循环增加。 cori循环在正常情况下只负责20%的葡萄糖转化，而在癌症恶病质患者这一数目可达50%（可耗去乳酸），相当于每日葡萄糖摄取量的40%。进展期癌症患者葡萄糖合成增加，既可来源于乳酸，又可来源于丙氨酸、甘氨酸等。
脂肪代谢在成人，脂肪供能占90%，伴发体重降低的患者甘油和脂肪酸转化加强，禁食后血浆甘油浓度较高，表明癌症患者脂质降解速度加快，即使在血糖浓度较高的情况下，某些肿瘤优先选择脂质作为其供能物质。研究发现在体重降低之前，癌症患者脂肪酸动员已经加强，表明肿瘤呀机体组织可产生脂质动员因子。在正常人，食用葡萄糖可抑制脂质动员，而在肿瘤患者，葡萄糖的抑制作用消失，脂肪酸处于不断氧化之中；如果再伴有饮食脂及摄取不足，势必造成脂肪贮存减少，同时甘油三酯循环和糖原合成增加，使得代谢率增加，所有这些过程的结果使得贮脂减少，体重降低。
机体脂肪组织中脂肪酸动员可能是肿瘤生长的重要原因之一，体内研究表明油酸可刺激肿瘤生长，可能是由于合成前列腺素（ pGs）或脂质氧化代谢酶代谢后产物造成。在大鼠 walker256肉瘤，用12-脂质氧化酶特异性反义寡核苷酸或反义寡核苷酸插入到脂质氧化酶保守区域内可发生时间及剂量依赖性凋亡，表明来源于脂肪组织的必需氨基酸通过阻止细胞凋亡可使肿瘤细胞生长。
蛋白质代谢肿瘤患者蛋白质消耗最多的部位是骨骼肌系统，肌肉蛋白和内脏蛋白消耗和程度与生存期直接相关。正常人肌肉蛋白占全身蛋白质合成的53%，而伴有体重减轻的癌症患者只占8%。在早期，总蛋白合成速度的维持用于非骨骼肌蛋白合成，主要是肝脏合成分泌性蛋白，如免疫反应相关蛋白。
癌症恶病质患者直肠腹部肌肉活检发现组织蛋白酶 d活性升高，可能与蛋白降解有关。血浆氨基酸成分发生改变，如研究发现人结肠癌对支链氨基酸有特别的需要。恶病质患者糖原合成氨基酸的浓度降低，而在单纯营养不良性患者血浆支链氨基酸水平正常或升高。
几种细胞因子与恶病质的关系
TNFα tNFα又称为恶液质素（ cachetin），是最早证实与肿瘤恶病质有关的因子，实验动物注射 tNFα可诱导恶病质的发生，将转染人 tNFα基因的中国仓鼠卵巢细胞（ cHO）移植到裸鼠体内，结果小鼠外周血中 tNFα水平明显升高，发生恶病质并很快死亡。 murray等[5]用两种肿瘤株感染严重联合免疫缺陷（ sCID）小鼠，一株是 morris7777肝癌，可产生恶病质症状，另一株是 mCA肉瘤，不产生恶病质，结果前者肿瘤的生长伴 tNFα、 iL-1、 iL-6水平的明显升高，而后者肿瘤生长细胞因子不表达。将人脂肪细胞与 tNFα共同孵育6小时后即发生作用，脂解率可达400%，且呈量效关系。 tNFα除抑制脂蛋白脂酶外，尚可激活蛋白降解，在一研究中发现没有肿瘤的大鼠应用 tNFα后在体重尚无改变之前，骨骼肌内蛋白降解即增加，在另一研究中将 tNFα抗体注射入 aH-130腹水瘤大鼠后，骨骼肌、心、肝组织蛋白降解降低，而对体重减轻无治疗效果。 frost等[6]发现 tNFα可以量效方式抑制岛素样生长因子（ iGF-1）对蛋白质合成的刺激效应（2ng/ml抑制33%，100ng/ml可完全全抑制）。肌细胞在 tNFα参与下10分钟内即完全抑制蛋白质的合成，作用可持续48小时， tNFα同时尚可抑制肌细胞分解为肌小管。
动物实验表明部分肿瘤时循环中的 tNFα产生恶病质的，如 aH-130腹水瘤时循环中的 tNFα和 pGE2水平明显增高，在接种肿瘤前应用 tNFα抗体可使内脏肌肉组织蛋白降解降低，在甲基胆蒽（ mC）诱导的肉瘤中发现抗体治疗只能延缓，并不能阻止各种恶病质症状的发生。 yamamoto等[7]将 fR143430（一种 iL-1和 tNFα的抑制剂）直接注射入结肠腺瘤26瘤体内，结果肿瘤生长不受限制，但肿瘤引起的体重降低、进食减少等恶病质症状和体征得到改善，表明 tNFα参与恶病质发生，而细胞因子拮抗剂在肿瘤恶病质治疗中有一定潜力。
临床研究结果并不像动物研究，短期静脉注射 tNFα可使血浆甘油三酯水平升高，甘油转化率提高80%，自由脂肪酸转化率提高60%，而长期应用 tNFα这些变化均恢复正常，对蛋白质代谢有类似效应。
IL-6动物实验表明 iL-6与恶病质有关，而 iL-6单抗可延缓小鼠体重降低和其它恶病质体征的出现。 strassmann等[8]亦报道 iL-6与肿瘤恶病质有关，而 iL-6单抗或 iL-6受体拮抗剂可改善恶病质的症状。 iL-6转基因小鼠可发生肌萎缩， iL-6受体拮抗剂可完全阻止肌萎缩的发生，肌萎缩的发生与组织蛋白酶 b、 l mRNA水平及单价/多价辅酶 mRNA表达增加有关。 roe等[9]报道在一大鼠 t细胞白血病致恶病质中， iL-6水平明显升高，且与恶病质症状相关。体外实验发现，小鼠 c2C12肌小管细胞与 iL-6（100U/ml）培养，结果生长期蛋白质半衰期缩短，26S蛋白体和溶酶体（组织蛋白酶 b和 l）的溶蛋白途径活性增加，表明 iL-6可直接上调蛋白质的降解。 okada等[10]临床研究亦得到相似的结果，作者选择55例胰腺癌患者，其中30例伴有恶病质体征，25例无体重减轻，另外尚有25例慢性胰腺炎和20例正常对照者，结果发现肿瘤患者有54.5%IL-6水平升高，正常人只有1例，慢性胰腺炎2例 iL-6水平升高，有恶病质的肿瘤患者76.7%IL-6水平升高，而无恶病质者只有28%升高，提示 iL-6与恶病质有关， iL-6抗体治疗可改善胰腺癌患者症状。 iL-6可能不是单独而是与其它因子协同参与恶病质的发生。
IL-1 iL-1具有与 tNFα相似的作用，包括抑制脂蛋白脂酶，使胞内降解加速等。 iL-1可诱发厌食、体重减轻、低蛋白血症、淀粉样 p物质水平升高，同等剂量的 iL-1诱导厌食作用较 tNFα更强。在动物实验中得到如下结果：①在小鼠 mCG101肉瘤中，脾脏、肝脏、肠道和大脑中 iL-1mRNA表达水平较低，肿瘤组织内虽然有 iL-1，但与正常组织无区别；② iL-1受体拮抗剂对恶病质和厌食虽然有一定治疗作用，但作用较弱；③在 yoshida腹水瘤中 iL-1受体拮抗剂的应用对组织消耗和蛋白高代谢几乎无作用；④ iL-1受体拮抗剂转基因疗法对恶病质无作用。这些实验结果表明 iL-1并不象理论推测那样在恶病质中发挥重要的作用。
干扰素（IFN）-γ体外研究表明， iFN-γ在恶病质脂肪代谢中与 tNFα具有相类似的作用。荷 lewis肺癌小鼠体重减轻与 iFNγ产生有关， iFNγ抗体可抑制脂解，但对蛋白质代谢无影响。在荷 mCG101肉瘤大鼠， iFNγ抗体可部分纠正体重降低和厌食，并提高生存率，但这种作用是短暂的。以上实验结果并不能认定 iNFγ具有致恶病质作用，因为肿瘤本身即可使 iFNγ产生和释放，在一组多发性骨髓瘤患者中发现 tNFα与正常对照无区别，而 iFNγ升高53%， iFNγ水平与疾病的临床症状并不相关，这些结果表明 iFNγ单独应用并不能诱发恶病质。
其它因子 mantovani等[11]报道 iL-2同 iL-1、 iL-6、 tNFα一样，参与了肿瘤恶病质的发生过程。 akiyama等[12]在猴皮下注射 lIF（白血病抑制因子）每天2次共14天，结果出现了体重减轻、皮下脂肪减少等恶病质症状，停药后恶病质症状消失， lIF在荷瘤小鼠身上也可引起恶病质。
总之，目前有很多因子参与了恶病质的发生，但它们可能不具有特异性，有待深入研究它们在肿瘤恶病质中的作用。
TH1/TH2类细胞因子与恶病质的关系
恶病质是否与 tH1/TH2类细胞因子有关，目前尚无定论，如作为 tH1类细胞因子的 iFNγ既能引起恶病质，同时在某些肿瘤中又有抑瘤作用。 brunet等[13]报道 iL-4缺失的小鼠[IL-4（-/-）]感染寄生虫后很快发展成恶病质而死亡，这一过程由 tNFα介导，同时器官内有大量一氧化氮产生。 iL-12是一种重要的 tH1类细胞因子促分化剂，可以降低荷瘤鼠 iL-6水平，缓解或纠正体重减轻、低血糖等恶病质症状。 iL-10转基因肿瘤细胞接种动物后，可使 iL-6水平降低（未降至正常水平），可以阻止恶病质的发生。 fujiki等[14]将肿瘤细胞接种到小鼠体内并诱发恶病质，结果肿瘤部位表达 iL-6，外周 iL-6水平显著升高，如将肿瘤接种到 iL-6基因缺失小鼠体内，结果外周 iL-6亦显著升高，表明 iL-6主要来源于肿瘤细胞，将 iL-10转染的细胞接种到小鼠体内时，肿瘤部位 iL-6表达降低，但在体内外肿瘤生长不受影响。令人感兴趣的是小鼠并不发生恶病质，表明 iL-10通过抑制 iL-6有可能阻止恶病质的发生。总之，关于 tH1/TH2细胞因子与恶病质关系的报道还只是较零星的报道，有待系统研究。
值得进一步探讨的问题
一、虽然有大量文献表明某些细胞因子参与了癌症恶病质的发生，但 maltoni等[1]通过对61例晚期或终末期癌症恶病质患者进行观察，结果没有发现细胞因子水平与恶病质有关。
二、脂蛋白脂酶活性（ lPL）受抑是目前认为恶病质脂质代谢变化的主要因素，如 iL-6可通过抑制组织脂蛋白脂酶活性诱发癌症恶病质，但 tisdale[15]对26例肿瘤患者的研究发现肿瘤患者 lPL降低可改变营养状况， iL-6并不是这种改变的中介因子，特别是在先天性 lPL缺乏所导致的Ⅰ型高脂血症患者，并无恶病质症状，表明 lPL并不是这一改变的唯一因素。
总之，目前的研究表明部分细胞因子特别是 iL-6、 tNFα参与了癌症恶病质的发生和发展过程，但这些因子同时又具有一定的抗肿瘤功能，因而单纯抑制这些因子活性或阻止其受体功能又有可能破坏机体免疫功能，加速肿瘤生长，因而在细胞因子与恶病质的研究中，在以下二个方面具有一定的前景：①寻找特定系统的肿瘤中与恶病质关系最为有关的细胞因子，用特定细胞因子抑制物、抗体或受体阻断剂进行治疗，以求得在抑制机体免疫功能最少的同时，延缓或阻止恶病质的发生；②深入研究各种因子对机体代谢的机制，在中间环节进行干预，从而在不影响机体免疫功能的同时，阻止致病因子导致的恶病质代谢特点。
参考文献
1 Maltoni M,Fabbri L, Nanni o et al.Support Care Cancer,1997;5(2):130-135
2 Chang HR,Bistrian B.JPEN j Parenter Enteral Nutr,1998;22(3):156-166
3 Andrassy RJ,Chwals wJ.Nutrition,1998;14(1):124-129
4 Moldawer LL,Sattler fR.Semin Oncol,1998;25(1 Suppl 1):73-81
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